135/80R13 70Q BRIDGESTONE ブリヂストン BLIZZAK VRX2 ブリザック VRX2 ZACK SPORT-01 ザック シュポルト01 スタッドレスタイヤホイール4本セット


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  1. 新学術領域研究(研究領域提案型),2014年 ~ 2018年,核酸代謝の乱れからみた蛋白質の老化基盤とその排除機構

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  2. 基盤研究(A),2013年 ~ 2015年,TDP43の自己調節機能に注目したALSの病態機序の解明

    TDP-43の蛋白量の制御機構として,TDP-43 mRNAの制御機構の理解が必須である.この機構として①エクソン6内のスプライシングによるナンセンス依存性mRNA分解機構 polyAサイトの使い方をかえることにより 細胞内局在を変化させ,②蛋白質として産生されるTDP-43の量を制御する,

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    ホイール詳細


    ホイール名 ZACK SPORT-01
    ザック シュポルト01
    サイズ 13インチ 4.00B 4H P.C.D 100 インセット 42
    【JWL-T規格適合品】
    ■付属品 センターキャップ・エアバルブ
    カラー ハイパーグレー
    タイヤ詳細


    タイヤ名 BRIDGESTONE BLIZZAK VRX2
    サイズ 135/80R13 70Q
    適合車種
    タイヤサイズ : 135/80R13 の適合参考車種
    ・掲載の車種は、純正タイヤサイズと一般的なインチアップサイズに基づいたデータです。
    ・車両の年式・型式・グレードなどにより装着サイズが異なる場合があります。
    ・記載のある車種でもホイールサイズ設定により適合しない場合があります。
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    ,③mRNAの安定性を変化させる,という機構が考えられる.まず,エクソン6内のスプライシング機構に関わるシス(塩基配列),トランス因子(TDP-43を含むスプライシング因子)の解明を目的とした.特に本症の組織特異性を説明するためには,運動神経細胞のトランス因子の解明は重要である.まず,同領域のスプライシング多様体を解明するために,ヒト運動神経細胞,神経組織でTDP-43 mRNA多様体の有無を検討した.これで認められた多様体が,培養細胞でも再現することが可能か,同領域のミニジーン(TDP-43のエクソン6とその周囲のイントロン配列をもち,両端はSMN遺伝子のエクソンイントロン配列を持つ人工遺伝子)を作成し,培養細胞内でスプライシング,polyAサイトの決定機構を検討し.この制御機構を秋果かとした.さらに 同領域のスプライシングに関係するシス因子を解明するために,スプライシングに重要な部位に変異を導入し,その影響を検討し,シス因子について明らかとした.また,ナンセンス依存性mRNA分解機構の関与について,ナンセンス依存性mRNA分解機構阻害剤であるシクロヘキシミド投与下,もしくは同機構に関連するUPF1の発現抑制下でTDP-43 mRNA量を検討しナンセンス依存性mRNA分解機構へ依存していることを示した.さらにこれらの制御機構について患者組織において検討を加えた.

  3. 基盤研究(B),2013年 ~ 2015年,脳小血管病の解明と治療方法の確立:CARASILの病態機序からのアプローチ

    今までの解析から,我々はTGF-βシグナルの亢進が,小血管病態の背景にあると考えている.またHtrA1は細胞内でTGF-βファミリーシグナルの成熟を阻害することを明らかにしてきた.さらに,HtrA1がアストロサイトにて選択的に発現していることの結果を得ている.そこでHtrA1欠損マウスにて,小血管での平滑筋細胞,周皮細胞の変性を検証し,平滑筋,周皮細胞でのTGF-βシグナルの亢進を立証しようとしている.本年度は,モデルマウスを用い,免疫組織化学,および,分子生物学的手法を用いて,平滑筋,周皮細胞でのTGF-βシグナルを検討した.TGF-βシグナルによって,細胞内ではsmadのリン酸化と核移動が起こることが知られている.リン酸化smad抗体を用いて 180SX タイプ2 トランク 塗装済 FINAL KONNEXION/ファイナルコネクション,本モデルマウスにおけるTGF-βシグナル活性化の有無を検討した.具体的にはモデル由来のアストロサイト,平滑筋細胞,周皮細胞の初代培養を用いて,発現プロファイルを検討するために モンローショック Reflex フロント2本 [Eクラス S211 03-09 スタンダードサス ] Monroe ショックアブソーバー 送料無料【web-carshop】,抗PECAM抗体を用いた毛細血管免疫沈降法を用い,毛細血管を単離生成した.この単離小血管の発現プロファイルを検討した.その結果我々の仮説を裏付ける結果を得た.そこで共培養による実験を行い,さらに検討を加えた.現在その結果の解析を進めている.

  4. 基盤研究(C),2013年 ~ 2015年,重合体毒性仮説に基づくポリグルタミン病の病態解明と新規治療薬開発

    ポリグルタミン病において原因蛋白の重合体形成が強い細胞障害性を有し神経変性を惹起するという「重合体毒性仮説」に基づき,重合体形成阻害を分子標的とした新規治療薬の開発を行った.研究者はこれまでに,protein-fragment complementation assay 法を用いて変異ポリグルタミン蛋白の重合体形成を生細胞内で検出する培養細胞システムを樹立し,アメリカ食品医薬品局認可の小化合物ライブラリーを用いて大規模薬剤スクリーニングを行った.その結果,2,140を越える薬剤の中で,51剤が80%以上の重合体形成阻害効果を示し,302剤が50%以上の阻害効果を示した.この候補薬の中から既に臨床使用されている薬剤トップ25を抽出し,ポリグルタミン病モデル線虫を用いて治療効果を検討した.まず封入体解析において6つの薬剤が疾患モデル線虫の封入体面積・総数を有意に減少させた.この6候補薬の中で,高血圧治療薬として既に広く臨床使用され長期服用による副作用も少ないと考えられる PolyQ Aggregation Inhibitor 39095 (QAI-39095) に着目し,表現型解析および生化学的解析を進めた.その結果,本薬剤により封入体数・面積の減少に加え,運動能の改善,寿命の延長,重合体量の減少が認められ,その効果発現に熱ショック蛋白70の発現誘導が関係している可能性が示唆された.QAI-39095は動物実験で血液脳関門を通過することも示されている.今後,疾患モデル動物を用いた効果の検証を行う.

  5. 挑戦的萌芽研究,2013年 ~ 2015年,C9FTD/ALSと孤発性ALSを繋ぐ病態機序の解明

    GGGGCC繰り返し配列を有するクローンの作製を行った.C9FTD/ALS患者DNAを鋳型として,PCR法によりGGGGCCクローンをもつ断片のクローニングをすでに終了していた.GGGGCC配列はPCRでの増幅が困難であったが,申請施設は繰り返し配列のPCR法での増幅に豊富な経験があり,患者DNAにて増大繰り返し配列の増幅とクローニングに成功した.我々は,得られた断片のライゲーションを繰り返すことにより正常域を超えた100リピート以上の繰り返し配列をもつ断片のクローニングに成功した.本クローンを用いて,GGGGCC繰り返し配列に結合する蛋白質の同を試みた.得られたクローンから.得られた蛋白質をSDS-PAGEにて分離・展開した後にLC-MS/MSによる分析を行い,結合蛋白質を同定した.さらにこれらのタンパク質の発現ベクター,siRNAによる検討を行った.また抗体の検討を加え,得られたクローンが問題の無いことを確認した.

  6. 新学術領域研究(研究領域提案型),2013年 ~ 2014年,U12依存性スプライシングとALSサーキットパソロジー

    ALSのサーキットパソロジーには次の2点1) TDP-43病理像の錐体路への選択性,2)細胞死の運動神経への選択性の解明が必要であり各について研究を進めた.本年度は つばき スタッドレスタイヤ用 タイヤチェーン LM-T10A-78Gライトマックス D5.5シリーズ カムタイト付 トリプル対応タイヤ:245/80R17.5【smtb-k】【kb】【カード分割】,TDP-43病理像の錐体路への選択性についてて検討した.TDP-43遺伝子変異,及び C9ORF72変異によるALSは,組織への選択性を規定する因子が遺伝子ではなく,侵される細胞側の特性にあることを示す.その細胞側の特性として,我々は細胞でのTDP-43 mRNA の制御機構の相違を考え,これを検討する.これに示唆を与える事実として,まずTDP-43は自己量の制御機構をもち,最終エクソンがその制御の主体を担っている.同部は複数のスプライシング部位とpolyA結合部位をもつ.TDP-43 mRNA は核内に多量に存在する.また制御機構の乱れを示唆する所見として,疾患関連変異が最終エクソンに集中する.TDP-43変異を持つ患者由来人工多能性幹細胞由来の運動神経細胞ではTDP-43の増加が示唆されていることがあげられる.そこで下記の点について明らかとすることを試みた.TDP-43自身のmRNAの脊髄運動神経細胞での検討を行った.神経細胞でのTDP-43 mRNAの種類毎の存在比率と,存在部位(核か細胞質か)を検討した.in situ hybridization 法を用い高感度に ,かつ定量的にTDP-43 mRNAを測定できる系を開発し,本方法による検討を行った.その結果ALS脊髄運動神経細胞におけるTDP-43 mRNAの実態の一端を明らかとすることができた.

  7. 基盤研究(A),2011年 ~ 2013年,筋萎縮性側索硬化症とTDP-43:スプライシング異常の発見からその病態の解明へ

    本研究は壮年期に発症する神経難病である筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療方法を開発するために、その病的機序の解明を目的とした。我々は病的タンパクであるTDP-43に注目した。遺伝子はスプライシングによって一つの遺伝子から様々な種類が作られるが、我々は、TDP-43のスプライシングによる多様体に注目し、それを解析し、病態との関係について検討した。また、このスプライシングを制御する機構について詳細に検討を加えた。その結果、TDP-43の遺伝子異常によってALSを引き起こすことがあるが、一部の遺伝子異常は、TDP-43の自己スプライシングを変化させる可能性が示唆された。

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  8. 挑戦的萌芽研究,2011年 ~ 2012年,神経細胞内に変異蛋白質凝集体を形成する神経変性疾患

    本研究では、神経変性疾患であるA-synucleinを病的蛋白とする多系統萎縮症(multiplesystematrophy:MSA)およびTDP-43を病的蛋白とする筋萎縮性側索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis;ALS)について検討した。(1)MSA橋核神経細胞(5例)では、核内小体であるPML小体はr-synuclein陽性の核内封入体の存在により、類円形(対照5例)から混紡状や線状に変化し、それら封入体と共局在する所見をはじめとする多様な形態権を呈して認められた。また、統計学的には、MSA神経細胞の核の体積に占めるPMLbodyの総体積は正常群に比し有意に減少していた。(2)ALS脊髄前核細胞では、核内小体であるCajal小体数の平均値は対象5例:17.19+/-4.09、孤発性ALS5例:8.06+/-4.41であり、その数の有意な減少がみられた。PML小体およびCajal小体は神経細胞の生命維持に関与する核内分子とされており、これらの減少は、それぞれr-synuclein、TDP-43の異常に関連して神経細胞死に関与しているものと推測された。

  9. 基盤研究(C),2010年 ~ 2012年,ノックアウトマウスによるTDP43の生理的機能の解明と筋萎縮性側索硬化症への応用

    TDP-43の生理的機能を解明し、筋萎縮性側索硬化症(ALS)モデルを確立するため、TDP-43コンディショナルノックアウト(cKO)マウスを作成した。ヘテロ欠損個体(Tardbp^+/-)では、TDP-43自身の厳密な発現制御機構により、多くの組織でmRNA発現レベルが回復し、明確な表現型は認められなかった。しかし未受精卵ではTDP-43mRNA発現レベルが半減し、初期胚発生にも遅延が認められたことから、ハプロ不全状態にあると考えられた。ホモ欠損個体(Tardbp^-/-)が着床早期に死亡するため、NSE39-Creマウスを用い、神経特異的KOマウス(Tardbp^flox/flox、 NSE-Cre^+)を作成した。神経特異的KOマウスは、メディアン生存期間20日という強い表現型とともに、腰部前角運動神経細胞のクロマトリシス、ミトコンドリア形態変化など、ALSの病理学的変化の特徴を認めた。

  10. 基盤研究(C),2010年 ~ 2012年 OKADAPROJECTS オカダプロジェクツ プラズマダイレクト スカイライン GTR BNR34,MRI大脳白質病変より神経症状を予測する数理統計学的方法論の確立

    本課題では,大脳白質病変のコンピュータ・プログラムによる特徴抽出と,新しいMRI撮像法による解析結果を統合評価し,数理統計学的手法を駆使して臨床症状を予測する新しい方法論を確立することを目的に研究をすすめ,1)大脳白質形成の数理学的モデルの構築,2)新しいMRI撮像技術を用いたグリオーシスの非侵襲的定量評価手法の開発,3)白質脳症の臨床症状とMRI解析結果の相関関係と治療効果についての検討,を研究成果としてまとめた。

  11. 挑戦的萌芽研究,2010年 ~ 2011年,TDP43の病態機序に基づいたALSの血中バイオマーカーの単離

    ALSの病態機序にTDP-43が深く関与している.我々はTDP-43の機能喪失が深く関わっていると考え研究を進めている.これを明かとし,この機能喪失時に起こる変化を本症のマーカーとして開発することを目的とした.まず、ヒトグリア由来細胞であるU87さらにヒト神経芽細胞腫由来のSH-SY5Y用い、TDP-43をターゲットとしたRNA抑制法にてTDP-43を効率よく減少させる系を確立した。本方法により、TDP-43を極めて効率よく発現を抑制できることが確認できた。確立した方法を用い培養細胞を用い、エクソンアレイ(選択的スプライシングの検索)、及びジーンアレイ(発現量の検索)を用い、特定のエクソンの発現の変化、もしくはmRNA量の減少が認められないか検討した。その結果、複数の培養細胞において特定の遺伝子のスプライシングの変化を同定した。このスプライシング変化が、ALS患者組織にて変化していることを検討した。その結果、ALS患者、脊髄、大脳にて、特定の遺伝子のスプライシング変化が起こっていることを確認した。さらにALS患者運動神経細胞をレーザーマイクロダイセクション法にて取り出し、運動神経細胞でも同様にスプライシング変化が起こっていることを見いだした。この成果は、ALS患者罹患組織でTDP-43機能が減少していることを示した物である。さらに、この遺伝子のスプライシング変化は正常ではほとんど認めないため、この遺伝子のスプライシング多様体が、本症の病態を反映するバイオマーカーとなる可能性が示された。

  12. 新学術領域研究(研究領域提案型),2010年 ~ 2011年,天然変性タンパク質の機能解析によるALSの病態機序の解明

    ALSの原因遺伝子としてfused in sarcoma/translated in liposarcoma(FUS/TLS)やTDP-43が見いだされた.これらの遺伝子の発見は,ALS研究において新たな病態機序を提唱するに至った.驚くことに,何れの遺伝子もRNA結合能を持ち,RNA代謝において機能すると考えられている.さらに何れの蛋白質も,天然変性蛋白領域を高頻度で含んでいること,さらにその変性領域に変異が集中している.特にTDP-43は現在まで30種類以上の変異が報告されているが,そのほとんどすべてがC末の本来的に不規則な領域に集中している.またC末は単独では凝集体を形成しやすい.このため,これらの蛋白質の天然変性領域の機能を明らかにすることが,本症の病態解明において重要である.しかし,この天然変性蛋白領域の機能については全く明らかとなっていない.我々はTDP-43には新しい多数のスプライシングバリアントが存在し,このスプライシングバリアントの多くが天然変性蛋白領域に関係していることを見いだした.この事実からTDP-43の天然変性蛋白領域はTDP-43の安定性に深く寄与しており,これを欠くTDP-43のスプライシングバリアントは凝集性を増すことを見いだした.この発見により,TDP-43の天然変性蛋白領域の本症への関与が示された.

  13. 基盤研究(C),2008年 ~ 2010年,ポリグルタミン病治療予測マーカーの探索:Lプラスチンの動態について

    ポリグルタミン病であるDRPLAおよびHD病患者の脳においL-plastinの量が増加していることを実際に確認したことから、これを治療予測因子として利用できる可能性について検討を加えた。ポリグルタミン病患者では剖検時凍結組織(肝臓、腎臓)ではWestern blotting上、やや発現が増加している傾向があった。また、増大ポリグルタミン鎖発現細胞系を用いた実験では,L-plastinは初期には蓄積せず,数週間の経過で細胞内に蓄積していくことを観察した。

  14. 萌芽研究, 挑戦的萌芽研究,2008年 ~ 2009年,核内小体機能不全による非翻訳リボ核酸の異常による運動神経細胞死の研究

    筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病態機序は不明であり,有効な治療法はない.治療法開発には運動神経細胞死の病態機序の解明が必須である.ALS患者の神経細胞にはTDP-43の異常蓄積が認められる.TDP-43は核蛋白であり,他の核内小体であるCajal小体,Gemと共局在する.興味深いことに,これらの核内小体には,遺伝性運動神経細胞死を来たす原因遺伝子であるSMNとアプラタキシンも局在する.このことから運動神経細胞死において核内小体が重要な役割を果たすと考え,これを検証する.具体的には,神経細胞死においてCajal小体を始めとする核内小体の挙動を検討する.さらに,核内小体が,その成熟に関与する非翻訳RNA(ncRNA)の量的変化を解析する.対象は孤発性ALS,TDP-43変異をもつ家族性ALS,TDP-43欠損マウス,変異TDP-43導入マウス,アプラタキシン欠損マウスとする.ALS患者において,Cajal小体の数,ncRNAの解析を行い,それらが有意差をもってALS群の患者運動神経細胞,神経組織で低下していることを示した.

  15. 基盤研究(B),2007年 ~ 2009年,核酸品質管理機構の破綻による神経変性機序の解明

    私たちは本邦で最も多い劣性遺伝性脊髄小脳変性症であるAOA1/EAOHの原因遺伝子APTXを単離し,その機能を解析してきました.DNAは自然に損傷し,その維持のためには絶えず修復する必要があります.損傷したDNAの断端は修飾をうけるため,このままでは修復にとって障害となります.私たちはAPTXがこの損傷した断端を修復する活性を持つことを明らかにしました.この事により,本症の病態を明らかにしました.

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  16. 基盤研究(C),2007年 ~ 2008年,多系統萎縮症の病理学的強調部位を決定する分子遺伝学的要因の検討

    本邦の多系統萎縮症(MSA)症例における病理学的サブグループの内訳を明らかにする目的で, 連続した50例のMSA剖検例において, 既報の方法(Ozawa T, et al. Brain 2004 ; 127 : 2657-2671)を用いて黒質線条体優位型, オリーブ核橋小脳優位型, 両病変同等型の分類を行った. 検索した50例のMSA剖検例における病理学的サブグループの内訳は, 黒質線条体優位型は18%, オリーブ核橋小脳優位型は40%, 両病変同等型は42%であった. この結果は, 日本人MSAでは臨床的にMSA-Cの頻度が優位であるとする報告を病理組織学的な観点から裏付けるものと考えられる. さらに, 黒質線条体優位型の頻度が比較的高い英国人MSAにおける病理学的サブグループの内訳とかなり異なる結果となり, MSAサブグループの病変分布の特徴において, 地域あるいは人種間の差違が存在する可能性がある.

  17. 基盤研究(B),2005年 ~ 2007年,内在性蛋白質分解カスケードの賦活によるポリグルタミン病の治療戦略

    下オリーブ核神経細胞の二次性肥大反応における発現遺伝子群から,ポリグルタミン病の変異蛋白質の分解に関わる分子種を探索した.マウスに片側性の下オリーブ核肥大を惹起させ,非肥大側を対照としたmRNA発現遺伝子解析を行い,約36,900種の遺伝子中,肥大側で約890種(2.41%)の発現増加、約530種(1.44%)の発現低下を明らかにした.さらに,肥大側と対側で蛋白質発現の差異をEttan^<TM>DIGE(2-D Fluorescence Difference Gel Electrophoresis)システムにより検討した.この結果,肥大側優位に発現が増加している蛋白質を4種類特定し得た.2種はアデノシン三リン酸合成酵素に関連する分子であり,ヒトおよびマウスの下オリーブ核肥大神経細胞において発現の充進が認められた.伸長ポリグルタミン鎖を含む変異蛋白質が核内蓄積した病的神経細胞では有意な発現亢進は認められず,当該分子の発言は下オリーブ核神経細胞の二次性肥大反応に関連したものと示唆された.他の2種類のうち1種類はカルシウム結合蛋白であり,ヒト剖検脳では正常の下オリーブ核神経細胞は陰性であったが,肥大神経細胞では胞体内にびまん性の陽性像が得られた.この変化はDRPLAおよび対照例の下オリーブ核肥大で共通に観察されたことから,ポリグルタミン病に特異的な反応ではなく,神経細胞の肥大現象に関連した分子発現と思われた.一方,実験的に片側性下オリーブ核肥大を作成したマウス(作成1ヶ月後)の脳組織では,ヒト脳で観察されたような明確な陽性像はこれまで得られなかった.

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  18. 萌芽研究,2004年04月 ~ 2006年03月,内在性相補鎖RNAによる遺伝子発現調節機構に注目したシヌクレイン関連蛋白の解析

  19. 基盤研究(B),2004年 ~ 2005年,新しいポリグルタミン病:その病理組織学的発見から原因遺伝子の同定へ

    臨床的、病理組織学的にこれまで報告のない小脳変性症の3家系、3剖検例について臨床症状、および病理組織学的所見を検討した結果、それぞれが独自の臨床症状を呈し、中枢神経系の障害部位が明らかに異なり、1C2免疫染色によって陽性となる多数の核内封入体もまた、それぞれ特徴ある分布で存在していることを確認した。そのうち、1家系1剖検例でSCA17のホモ接合体であることが判明した。SCA17ホモ接合体の報告はこれまで全くなく、臨床病理学的所見と併せ、報告した。当研究所ではすでに、胎児脳cDNAライブラリーより単離された300個以上の新規クローンに基づく、増大CAG繰り返し配列を持つcDNAシークエンスとプライマーセットを開発しており、これを用いた未解明神経変性疾患の大規模スクリーニングシステムが確立している。未知の2家系についてはこれらのヒト脳で発現している増大ポリグルタミン鎖について増大の有無を確認したが、その異常伸長を認めたものはない。さらに未知の2家系中の1家系では通常のウエスタンブロッティング法により、1C2により染色される蛋白の存在を確認していたが、同サンプルの2次元電気泳動と2次元のウェスタンブロッティングを行うことで、原因蛋白(ポリグルタミンを有する)と考えられるスポットを複数同定するに至った。同定したいくつかのスポットを単離し、MALDI-TOF MS(当研究所備品)を用いてポリグルタミン鎖を持つペプチドの周辺アミノ酸配列を決定した。単離したスポットには短いポリグルタミン鎖を有する蛋白が含まれていた。

  20. 萌芽研究,2004年 ~ 2005年,内在性相補鎖RNAによる遺伝子発現調節機構に注目したシヌクレイン関連蛋白の解析

    多系統萎縮症(MSA)は本邦に一万人程の罹患患者がいると考えられるが,その原因および有効な治療戦略は提案されていない。本症はGlial Cytoplasmic Inclusion(GCI)というα-synucleinからなる神経細胞内封入体を特徴とする。α-synucleinが主成分である神経細胞内封入体にはパーキンソン病で認められるLewy小体があるがGCIではsynphilin-1の存在が特徴的である。このことからsynphilin-1とシヌクレイン関連蛋白の関与が疑われている(Acta Neuropathol 2002 103)。我々はこれらの遺伝子の特定のハプロタイプが疾患感受性を規定すると考え,synphilin-1を含むシヌクレイン関連遺伝子のMSA患者群におけるSNPsとEM法を用いたハプロタイプ解析を行った。しかし,これら遺伝子の翻訳領域のハプロタイプ解析では疾患群と対照群で差を見いだすことはできなかった。今年度はsynphilin-1近傍のマーカーにて,有意差を認める領域を同定し,本領域の一塩基置換が,疾患の発症との関与を示した.

  21. 基盤研究(B),2003年04月 ~ 2005年03月 235/60R18 107V XL DUNLOP ダンロップ GRANDTREK PT3 グラントレック PT3 weds Kranze Graben 680EVO ウェッズ クレンツェ グラベン 680エボ サマータイヤホイール4本セット,転写障害に注目した神経変性過程の解明

  22. 基盤研究(B),2003年 ~ 2004年,転写障害に注目した神経変性過程の解明

    1.増大ポリグルタミン鎖の転写障害機序の時間軸の解明(小野寺)テトラサイクリンで発現誘導可能な、ポリグルタミン鎖含有蛋白の、安定発現系を開発した。この系を用い、増大ポリグルタミン鎖が、発現誘導を受けたのち引き起こされるCREB依存性の転写障害の時間軸を明らかとし,CRE配列依存性の転写障害が極めて早期から引き起こされること,凝集体の形成とは関連がないことを明かとした.さらにこの安定発現系の解析から,増大ポリグルタミン鎖が早期からUPS系に障害を引き起こすことを明かとし,かつ,増大ポリグルタミン鎖の細胞内代謝が遅延していることを明らかとした.加えてこの転写抑制に先行する、増大ポリグルタミン鎖の初期変化を可視化することに成功した。2.アプラタキシンの機能の解明(五十嵐)ヒトAPTXはXRCC1と結合することを我々は明らかとした.この関係より、まずNERに関係する他の蛋白(polynucleotide kinase phosphatase(PNKP), poly(ADP-ribose)polymerase, DNA-polymerase-β,DNA ligase IIIα)との結合の有無を、免疫沈降法にて確認し,APTXがpoly(ADP-ribose)polymeraseと複合体を形成することを明らかとした。さらにAPTXの新規機能を明らかとした。3.アプラタキシンノックアウトマウスの解析(小宅)キメラマウスよりホモ接合体を作成した。XRCC1など多くのDNA異常修復関連蛋白のノックアウトマウスホモ接合体は胎生致死であることが知られている。しかし、得られたAPTXホモマウスは胎性致死ではなかった.現在まで(2年)表現型を表してはいない。この線維芽細胞はDNA損傷を誘発する薬剤に対して脆弱性を示すことを明らかとした。

  23. 基盤研究(A),2002年 ~ 2003年,アプラタキシン欠損症の臨床遺伝学的検討および病態機序の解明

    これまでの研究で,眼球運動失行と低アルブミン血症を伴う早発型失調症(early-onset ataxia with ocular motor apraxia and hypoalbuminemia, EAGH)の病因遺伝子を同定してアプラタキシン(aprataxin)遺伝子と命名した.本研究は,アプラタキシンの生理的機能を明らかにし,EAOHの病態機序を解明し,治療法開発のための基盤を作ることを目的とする,これまでの研究で,alternative splicingによって生成される2種類のアプラタキシンmRNA (short formおよびlong form)について,long form aprataxinが主要なisoformであること,核内に存在するタンパクであること,その核内局在にはN末端近くの核移行シグナルが重要であることを証明した.aprataxinの生理的機能については,long form aprataxinが,XRCC1 (X-ray repair cross-complementing group 1)と結合すること,aprataxinがpolynucleotide kinase 3' phosphataseに相同性を有することから,1本鎖DNA修復に関与する可能性が考えられ,5'-kinase活性,3'-phophatase活性を測定する実験系を構築して解析を行い,aprataxinが5'-kinase活性,3'-phosophatase活性を有することを証明し,本タンパクが神経系で働く新たな一本鎖DNA修復酵素として働いていることを証明した.

  24. 基盤研究(C),2001年 ~ 2002年,ポリグルタミン病のDystrophic Neuritesの神経細胞障害機序の研究

    今まで、我々は長さ依存性にかつ閾値をもってポリグルタミン鎖が凝集体を作ること、この凝集体形成が周辺のアミノ酸配列により強く影響を受けることを明らかとしてきた。さらに、この凝集体がCOS細胞の細胞質内ではMTOC(microtubules organizing center)に形成されintermediate filamentsと密接な関連があることを明らかとしてきた。またmicrotubules networkを破壊してもaggregationは形成されるがMTOCへの集積は認めず、核近傍のaggregationが形成されるためにはmicrotubules networkを介した移送が必要であることを明らかとした。この現象は細胞内unfolding Protein分解機構であるaggresomeと同じ性質を有している。これらの実験により増大ポリグルタミン鎖のCOS培養細胞内での処理過程は明らかとなった。さらに細胞内での不要蛋白処理機構を確認するために、数種類の異なる長さの増大ポリグルタミン鎖を有したstable inducible cell lineをNeuro2a、HEK293で作製した。この細胞株はFlp-inシステムを用い、全く同一のShgle integration siteへの導入株であるため、他の要因を可能な限り除去して確認できる系である。この系を用い、増大ポリグルタミン鎖の細胞内代謝が長さ依存性に影響を受けていることが確認されている。今後、その細胞内代謝の違いが細胞機能に与える影響について軸索輸送を含めさらに検討を加える予定である。

  25. 基盤研究(A),2000年 ~ 2001年,3塩基繰り返し配列に着目した神経変性疾患遺伝子の解明

    本研究においては,遺伝性神経変性疾患の発症機構として,CAGリピートの異常伸長に焦点を当て,1.CAGリピートの異常伸長による疾患を同定するためのアプローチ,2.CAGリピートの異常伸長による神経細胞の変性機構を解明することを目的に研究を行った.1.CAGリピート病の侯補遺伝子を検索するアプローチとして,脳で発現している遺伝子の中でCAGリピートを有する遺伝子群に着目して,遺伝子クローニングを行った.その結果,CAGリピートを有するcDNAとして,重複クローンを除いて,92個の独立したクローンを得た.これらのcDNAクローンの中で,CAGリピート数が10以上のものを疾患候補遺伝子と考え,41個のクローンについて,primer pairを設定して,PCR条件の設定を行い,病因遺伝子不明の遺伝性神経変性疾患症例のパネルを用いて,候補疾患遺伝子として検索を続けている.2.CAGリピートの異常伸長による遺伝性神経変性疾患の病態機序については,変異タンパクの核移行と核内集積による核の機能障害の実態を明らかにすることを目的に,われわれがこれまでに作成したDRPLAトランスジェニックマウス(Q129マウス)を用いて,遺伝子転写障害について検討を行った.DNA chipによる解析を行った結果,down-regulationされている遺伝子として78遺伝子,up-regulationされている遺伝子として16遺伝子を同定した.これらの遺伝子の転写障害の程度は時間依存性に顕著になることを見出した.down-regulationされている遺伝子の中にはcAMP応答遺伝子群が多数含まれており,これまで見出した,伸長ポリグルタミン鎖によるCREB-依存性転写活性化の障害機構を支持するものであった.

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  26. 奨励研究(A),1999年 ~ 2000年,

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    ,ポリグルタミン病における凝集体と神経細胞死の関連の解明と凝集体阻害剤の探求

    遺伝性脊髄小脳変性症の内、現在8疾患がCAG繰り返し配列によりコードされる増大したポリグルタミン鎖により引き起こされることが明らかとなっている。これらの疾患ではCAGリピート数の増加に伴い発症年齢が若年化する傾向が知られているが、同じCAGリピート数でも疾患間で発症年齢が異なる。この理由については明らかにされていない。昨年度、我々はポリグルタミン鎖周辺のアミノ酸配列が増大ポリグルタミン鎖の凝集体形成能に影響を与える可能性を考え、truncated ataxin2,huntingtin,DRPLAP,ataxin3においてその凝集体形成能の違いと,凝集体形成能に及ぼす周辺アミノ酸配列の影響,及び個々のポリグルタミン病との関連を検討しCAGリピートの長さ依存性に34から36リピート間に閾値を持って凝集体形成能の増加を認めること、56CAGリピートを共通に含むtruncated ataxin2,huntingtin,DRPLAP,ataxin3の発現ではtruncated ataxin2及びhuntingtinがtruncated DRPLAP及びataxin3に比べ高率な凝集体形成能を示し、ヒトでの疾患重症度との傾向と相関することを報告した。今年度は同蛋白の凝集体形成能を変異を導入することにより変化させることができるか否かをtrancated ataxin2の変異導入体を用い検討した。凝集体形成能には周辺アミノ酸配列の疎水性が大きく関与していることが疑われたため,疎水性アミノ酸を親水性アミノ酸に変えた変異体を作成し、その凝集体形成能を検討した。その結果親水性アミノ酸導入変異体では凝集体形成が強く抑制された。この結果は増大ポリグルタミン鎖の凝集体形成能が僅かなアミノ酸変異により変化得る可能性を示している.

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